REVISÃO
Uso de
injeções lipolíticas com desoxicolato de sódio em depósitos de gordura:
contexto histórico e atual
Lipolysis injections with sodium deoxycholate:
historical and current context
Édina Poletto
Biomédica
graduada pela UFRGS, pós-graduação em Biomedicina Estética pelo Núcleo de
Estudo e Treinamento Ana Carolina Puga (NEPUGA), Biomédica Esteta
na Clínica Corpare, Porto Alegre/RS
Recebido 15 de setembro
de 2016, aceito 15 de março de 2017
Endereço
para correspondência:
Édina Poletto, Rua Quintino Bocaiúva, 699 Bairro Moinhos de Vento 90440-050 Porto
Alegre RS, E-mail: edinapoletto@gmail.com
Resumo
Desde
a primeira
publicação a respeito, em 2001, a aplicação
de injeções lipolíticas para gordura localizada
tornou-se um procedimento amplamente utilizado na clínica.
Consiste de
múltiplas injeções subcutâneas de compostos
lipolíticos, que podem ter diversos
mecanismos de ação. O fármaco mais utilizado
atualmente, o desoxicolato de
sódio, foi descoberto por acaso, em uma associação
com fosfatidilcolina em que
sua única função era de veículo da
fórmula. Conforme estudos foram sendo
realizados, concluiu-se que a ação no tecido era devido
ao desoxicolato, um sal
biliar que emulsiona os lipídios da membrana celular, resultando
em lise do
adipócito e consequente necrose do tecido adiposo. Seus
principais efeitos
adversos, muito frequentemente relatados, incluem dor intensa, edema e
formação
de nódulos fibrosos nos pontos aplicados. Em decorrência
de falhas na
aplicação, alguns efeitos adversos mais graves podem
ocorrer, como injúria do
nervo facial e infecções persistentes. Apesar destes, a
utilização de
desoxicolato de sódio na camada subcutânea apresenta
resultados muito
positivos, como publicado em diversos ensaios clínicos,
inclusive com relação à
satisfação do paciente perante o desfecho final, sendo,
portanto, uma boa
escolha de técnica para contorno corporal e
diminuição de depósitos de gordura
localizados.
Palavras-chave: injeções
lipolíticas, gordura localizada, desoxicolato de sódio, fosfatidilcolina.
Abstract
Since the first paper, in 2001, injection lipolysis for localized fat
deposits became a widely used procedure in the clinics. It consists basically
of multiple subcutaneous injections of lipolytic
compounds, with many different mechanisms of action. The most used drug
nowadays is sodium deoxycholate, initially thought to
be only the solubilizing vehicle in the phosphatidilcholine
formula. As studies were performed, it was concluded that the changes seen in
the tissue was due to sodium deoxycholate, a biliary
salt which emulsifies membrane lipids, resulting in adipocyte lysis and
consequent adipose tissue necrosis. Its main adverse events include pain, oedema and fibrous nodules. Due to poor technique, more
serious adverse events may happen, such as nerve injury or persistent infection
by mycobacterium. In spite of these, the use of sodium deoxycholate
presents great results, as published in many clinical trials, including
patient’s satisfaction at the end of the treatment, which is of much value in
the aesthetics field. Therefore, mesotherapy using
sodium deoxycholate is a good choice for body
contouring and localized fat deposits
Key-words: injection lipolysis, localized fat, sodium deoxycholate, phosphatidylcholine.
O primeiro trabalho
utilizando injeções localizadas de compostos lipolíticos para diminuição de
depósitos de gordura foi publicado por uma brasileira, em 2001. O trabalho
descreve a injeção de Lipostabil® (Aventis Pharma, Alemanha), composto de
fosfatidilcolina (FC) e desoxicolato de sódio (DC), em acúmulos de gordura na
pálpebra inferior de 30 pacientes [1]. Todos apresentaram diminuição da gordura
no local, avaliado por fotografia, e o efeito se manteve visível por até 2 anos. Em 2003, Rittes publicou um novo trabalho tratando
depósitos de gordura generalizados, apresentando somente documentação
fotográfica, mas resultados promissores [2].
Após a publicação de
Rittes, outros grupos testaram o mesmo composto para gordura localizada em seus
pacientes e os mesmos resultados positivos foram encontrados [3, 4]. Em meados
de 2005 é que começaram a surgir os principais trabalhos da área,
caracterizando os compostos e a aplicação [5]. Inicialmente, acreditava-se que
o efeito lipolítico observado utilizando o composto comercial Lipostabil® era
somente devido à FC, e nenhuma atenção se dava ao outro composto da fórmula, o
desoxicolato de sódio (DC), que é um sal biliar utilizado na indústria
farmacêutica como veículo para fármacos injetáveis pouco solúveis, como a
anfotericina B.
Em 2004, Rotunda et al. [6] utilizaram tecido porcino e cultura celular para avaliar a
ação, separadamente, da fórmula de fosfatidilcolina, do veículo desoxicolato de
sódio e de Triton-X 100, um detergente utilizado para romper membranas
celulares. Todos os compostos lisaram membranas celulares de forma
inespecífica, sugerindo que a ação da fórmula de FC, na verdade, se deve ao DC
presente e que este atua similarmente a um detergente. Posteriormente, outros
trabalhos reforçaram esta teoria, embora a atuação da FC não tenha sido
totalmente anulada de imediato [7].
Acreditava-se que a
FC possuía um papel importante no resultado e não deveria ser retirada da
mescla aplicada, causando efeitos lipolíticos por até 8
semanas pós-tratamento [8]. A presença de FC numa concentração ideal alteraria
o equilíbrio de fosfolipídios, ativando a cascata de sinalização das caspases,
que resulta em morte celular por apoptose [5]. Além disso, suas ações estariam
relacionadas também ao transporte de triglicerídeos e ácidos graxos para fora
do adipócito, pela formação de micelas ou via lipoproteínas de alta densidade
(HDL) – que são formadas principalmente de FC – que aumentam de número na
circulação quando Lipostabil® é utilizado [9]. Por fim, outro mecanismo
proposto da ação da FC é devido à inflamação desencadeada no local, que levaria
à hidrólise dos fosfolipídios de membrana [5,10]. Entretanto, nenhuma das
hipóteses foi confirmada e, por fim, num ensaio clínico com 38 pacientes,
chegou-se à conclusão que o principal agente redutor de gordura é mesmo o
desoxicolato de sódio, que provoca necrose do tecido adiposo e por isso o
resultado é tão visível [11]. A FC, por sua vez, atuaria como um tampão,
diminuindo o pH alto do DC e isso, teoricamente,
atenuaria o efeito imediato do DC e diminuiria os efeitos adversos, mantendo os
resultados [7].
Alterações
morfológicas
Nas primeiras horas
pós-injeção de FC+DC ou DC somente, os adipócitos já começam a diminuir de
tamanho nos pontos aplicados, com alteração da arquitetura do tecido e dano
pronunciado ao tecido adiposo e tecido conjuntivo adjacente, com formação de
fibrose [12,13], sem diferença aparente entre as formulações. Após alguns
dias, há uma diminuição significativa do número e do tamanho dos adipócitos do
local [14].
Macroscopicamente, a
gordura se torna mais amarelada, o volume de tecido é reduzido e há formação de
pequenos nódulos densos nos locais de aplicação. Essa fibrose observada é
desejada, porque externamente é visto como retração da pele, o que melhora situações
de flacidez cutânea [15]. Além disso, há também uma melhora na textura da pele,
com 12% de aumento na espessura da derme, contribuindo para o resultado final
observado externamente [7].
É importante
ressaltar que as modificações observadas foram localizadas nos pontos de
injeção, não tendo alterações nas áreas adjacentes, restando locais
completamente não afetados [14].
Processo
inflamatório
Imediatamente após
aplicação de DC, foi observada paniculite lobular e reação inflamatória
intensa, com composição celular inicial predominante de neutrófilos
granulócitos. Em poucos dias, a composição dos componentes muda para
linfócitos, macrófagos, células espumosas [14] e células gigantes
multinucleadas [15], que são atraídos pela quantidade de debri celular no
local. Nesta fase, há superexpressão das citocinas pro-inflamatórias
TNF-α, IL-6, IL-8 e IL-10 [16], reforçando o perfil inflamatório agudo
causado pelas injeções.
Morte
celular
Além de provocar lise
da membrana celular pela ação emulsionante, o DC produz intenso estresse
oxidativo no local, o que também contribui para o dano à membrana, sendo que DC
a 5% é eficaz nestes dois mecanismos [17]. Há evidências que nem o DC nem a
combinação com FC induzem apoptose, conforme resultado de análises de expressão
de componentes de cascatas sinalizadoras, como caspase-3 [12], Bcl-2 e Bax
[17]. Por outro lado, apesar da expressão de caspase-3 não se alterar, há
superexpressão de caspase-8 uma semana após o procedimento [18], que está
relacionada com o início da sinalização para apoptose. Este ponto parece
controverso e pouco esclarecido até o momento, necessitando de mais estudos que
investiguem mais pontos da sinalização apoptótica.
Testes in vitro mostraram os efeitos
citotóxicos da fórmula FC+DC sobre vários tipos celulares, incluindo
fibroblastos, células endoteliais, e músculo esquelético [19]. In vivo, também foi observada necrose
não específica de vários tecidos, como derme, parede vascular, terminações
nervosas e glândulas sudoríparas, por volta de um mês após a aplicação [7].
Entretanto, há indícios de que o DC atua de maneira menos grosseira em tecidos
ricos em proteínas, resultando em uma pequena seletividade ao tecido adiposo,
já que este é relativamente deficiente em proteínas associadas ou albumina
intersticial [20].
Alterações
bioquímicas
Nos primeiros anos
utilizando injeções lipolíticas, postulava-se que, de alguma forma, a FC ou o
DC induziriam lipólise no tecido. Entretanto, num ensaio realizado em linhagem
de células adiposas, administrando FC, DC ou uma combinação de ambos, não foi
constatada lipólise estatisticamente significativa em nenhum dos grupos (via
ensaio de detecção de glicerol, produto da lipólise), embora tenha tido redução
de células por diminuição da viabilidade celular, já que estes compostos são
citotóxicos [21]. Estes dados juntamente com outros estudos que usam dissecções
de abdominoplastias reforçam a teoria de que a ação do FC+DC ou DC independe do
metabolismo, tendo atuação direta na célula [12]. Ou seja, a redução observada
não é devido ao estímulo à lipólise, mas sim à lise direta de adipócitos, e
esses dois mecanismos normalmente são confundidos pelos praticantes da técnica.
Biópsias de tecido
adiposo pós-tratamento mostram que a expressão de leptina e de lipase hormônio
sensível diminuem uma semana após injeções de FC+DC, permanecendo subexpressas
por até 8 semanas [18]. O autor discute que esta
expressão reduzida é devido à diminuição da massa adiposa causada pela necrose,
que então secreta menos hormônio e proteína.
De acordo com a
hipótese de Rose et al. [10], a eliminação da gordura após o
tratamento com FC+DC se daria pela presença acentuada de macrófagos e células
espumosas no local, que fagocitam a gordura liberada dos adipócitos lisados,
impedindo-a de ir para a circulação sistêmica de forma livre. Dessa maneira, os
perfis lipídico, hepático e renal do paciente se manteriam normais,
como de fato observado por Hexsel em 2003 [3]. Nesse contexto, o
tratamento com FC+DC também não alterou a glicemia de sete pacientes
participantes de outro ensaio clinico [18].
Num estudo com 10
indivíduos recebendo aplicações de DC no abdômen [22], observou-se um aumento
imediato de 3.6 vezes na concentração plasmática de ácido desoxicólico após a
aplicação de 100 mg do fármaco, que decaíram após 12
horas. Além disso, não houve aumento significativo nas concentrações
plasmáticas de lipídios ou adipocinas. Por outro lado, o estudo apresenta uma
amostra pequena e saudável que não reflete o perfil da população que busca este
tipo de tratamento.
Ensaios
clínicos e eficácia
Nos últimos anos,
muitos ensaios clínicos mais rigorosos foram publicados utilizando FC e/ou DC
para avaliar eficácia e segurança de maneira confiável e com competência
científica.
Quarenta e cinco
indivíduos participaram de um ensaio clínico controlado e duplo-cego utilizando
FC+DC no tratamento de depósitos de gordura na pálpebra inferior, avaliados por
registro fotográfico, e o resultado mostrou que não houve diferença entre os
grupos [23]. Para gordura abdominal, o uso de FC+DC foi avaliado num ensaio
clínico randomizado e controlado, que recrutou 13 mulheres para receber as injeções
lipolíticas num lado do abdômen, enquanto que o outro lado permaneceu sem
intervenções. Somente 7 mulheres continuaram na
pesquisa e fizeram até quatro sessões, com intervalos de 8 semanas entre as
sessões. Ao término, não foi observada diferença estatisticamente significativa
na composição corporal, mas sim na espessura da dobra cutânea do abdômen, com
redução de 9 mm na porção tratada em comparação à não
tratada [18].
Um único estudo
avaliando eficácia de FC+DC no culote foi realizado em 26 mulheres em 2008. As
aplicações eram feitas no culote direito, 3 sessões a
cada 21 dias, e o culote esquerdo foi mantido como controle. Foram feitas
avaliações por medidas, por fotografias e por Lipometer, técnica não invasiva que avalia a espessura da gordura
subcutânea. Na conclusão o estudo, não foi observada
diferença entre os dois culotes em nenhum dos métodos de avaliação utilizados.
Além disso, apenas 2 dos 26 pacientes relataram
interesse em fazer o tratamento no lado esquerdo [24].
O autor discute na mesma publicação [24] que muitos dos resultados positivos
publicados utilizando injeções lipolíticas podem ser devido às mudanças de
hábitos que os profissionais instruem o paciente a adotar ao início do
tratamento e que isto poderia incrementar o real efeito do procedimento. Além
disso, cada estudo publicado utiliza um protocolo de aplicação diferente, o que
dificulta a análise dos dados em conjunto.
Co et al., em 2007 [25], testaram a associação de FC+DC com silício
orgânico (SiO), baseado na ideia de que o silício tem propriedades lipolíticas
e regenerativas. O estudo envolveu 12 indivíduos, divididos em dois grupos:
PC+DC e PC+DC+SiO, com até 5 sessões de injeções no
submento a cada 15 dias. Como resultado, não foi observada diferença entre os
grupos, embora tenha ocorrido uma diminuição da gordura no local.
Em 2014, o mesmo
grupo de pesquisa publicou dois ensaios clínicos similares [26,27] usando uma
forma purificada de DC (ATX-101) em gordura submental, ambos de fase III, duplo-cego,
multicêntrico, controlado e randomizado e utilizando mesmo desenho experimental
e mesma metodologia em 363 e 360 indivíduos. Nos dois trabalhos, os sujeitos da
pesquisa foram randomicamente alocados em três grupos: placebo, 1 mg ATX-101 por cm2 e 2 mg ATX-101 por cm2.
Foi avaliada a diminuição da gordura submental por paquímetro, por escore
clínico padronizado, pela satisfação do paciente perante o tratamento e pela
presença de efeitos adversos. Os resultados de cada trabalho mostraram que ambas doses de ATX-101 foram eficientes na diminuição da
gordura localizada. A maior dose utilizada apresentou uma tendência a melhores
resultados, embora não tenha sido feita análise estatística entre os grupos
tratados com ATX-101, somente testes pareados com o grupo placebo. Os autores
concluem em ambos os estudos que a técnica é eficaz e que, acima de tudo, é
segura.
Um dado interessante
destes ensaios é o resultado obtido no grupo placebo em relação à satisfação do
paciente perante o tratamento – aproximadamente 30% dos pacientes que receberam
injeções de solução salina ficaram satisfeitos com o tratamento. Este dado
mostra a importância de um bom desenho experimental em ensaios clínicos de
tratamentos estéticos, uma vez que o efeito placebo é tão pronunciado nesse
tipo de intervenção e a análise de satisfação é tão subjetiva.
No mesmo ano,
publicaram ainda um terceiro trabalho [28] analisando os resultados dos dois
ensaios clínicos em conjunto, chegando às mesmas conclusões sobre eficácia e
segurança. Entretanto, é importante ressaltar que, neste caso em particular,
alguns dos autores representam indústrias farmacêuticas que possuíam interesse
comercial na aprovação do ATX-101, ou seja, há conflitos de interesse presentes
que podem, mesmo que remotamente, ter influenciado nos estudos.
Por fim,
recentemente, outro ensaio clínico de fase III, multicêntrico, controlado,
duplo-cego, randomizado, utilizando ATX-101 para gordura submental foi
publicado [29]. Foram 506 indivíduos participantes, que receberam ATX-101
2 mg/cm2 ou placebo. A ressonância magnética realizada revelou
melhora de até 8x mais no grupo que recebeu o tratamento comparado ao grupo
placebo, reforçando a eficácia do DC nos depósitos de gordura.
Efeitos
adversos
Além de dor intensa,
outros efeitos adversos esperados são edema na região, sensação de queimação,
hiperpigmentação transitória e, em alguns casos, prurido
[30]. Também é comum o surgimento de nódulos fibrosos nos pontos onde ocorreram
as injeções, mas que se desfazem sem intervenções [31].
Alguns casos de
paralisia do ramo marginal mandibular do nervo facial já foram relatados após
aplicação de desoxicolato de sódio (DC) no submento, resultando em sorriso
assimétrico no paciente que pode durar em média três meses [27,32]. Outro relato
de caso descreve uma paciente que, após tratamento com DC, desenvolveu
microabscessos e cistos na área tratada, tendo de ser removidos por cirurgia
[33].
Um caso publicado
neste ano mostrou necrose de pele significativa em uma paciente que fez uso de
Aqualyx® (composto à base de DC comercializado no Reino Unido) na face anterior
das coxas, que resultou em cicatrizes grandes e deprimidas [34].
Legislação
e comercialização
No Brasil, devido ao
uso indiscriminado do Lipostabil® por profissionais não habilitados, que
resultaram em diversas complicações, a ANVISA – Agência Nacional de Vigilância
Sanitária – proibiu a comercialização do medicamento em território nacional em
2003 [35]. Em 2005, publicou nota sobre o “Lipostabil brasileiro” – que é
somente DC – informando que este não está aprovado para utilização em gordura
localizada [36]. É importante ressaltar que a Aventis Pharma nunca tentou
buscar aprovação junto à ANVISA ou mesmo ao FDA (Food and Drug Administration, órgão regulamentador dos Estados
Unidos) para uso estético de diminuição de gordura localizada, mantendo somente
sua indicação para uso endovenoso no tratamento de aterosclerose [7].
Uma versão sintética
e purificada do desoxicolato de sódio, o ATX-101, foi desenvolvida em
substituição ao Lipostabil®. Este fármaco é estável, possui pH
em torno de 8 mantido por uma salina tamponada e contém menos de 1% de
fosfatidilcolina. Está descrito na literatura em diversos ensaios clínicos para
gordura localizada [17]. Este é o primeiro fármaco para injeção lipolítica que
já foi estudado em estudos científicos multicêntricos, envolvendo
aproximadamente 2 mil pacientes [32].
Atualmente, o ácido
desoxicólico de nome cormercial Kybella (Kythera Biopharmaceuticals, Estados
Unidos), que é o ATX-101, é o único medicamento aprovado pelo FDA, e sua
aprovação é restrita ao uso em gordura localizada no submento [32].
O primeiro trabalho
que demonstrou que a ação do Lipostabil, na verdade, era devido ao desoxicolato
de sódio, foi desacreditado por muitos autores, que ainda assim atribuíam
funções à fosfatidilcolina mesmo sem evidência científica.
O DC atua
emulsionando as membranas celulares dos adipócitos, provocando a lise celular e necrose do tecido. O
infiltrado inflamatório que se forma no local é o responsável pela eliminação
do debri celular e das gotas lipídicas dos adipócitos. O fármaco também provoca
uma fibrose no local, com remodelamento do tecido conjuntivo, o que leva a uma
pequena retração da pele, contribuindo para os resultados observados já que não
deixa excessos de pele ou flacidez na região.
Por fim, a história
da descoberta e da aprovação do uso do DC para gordura localizada é um exemplo
de que a ciência nem sempre é absoluta; o que é tomado por certo pela
comunidade científica pode vir a se tornar um grande equívoco. Devemos estar
abertos a novas possibilidades, sempre com pensamento crítico, para que, como profissionais da área, não sejamos responsáveis pela
disseminação de práticas e conceitos errados.