REVISÃO
Influência
da obesidade na bainha de mielina do sistema nervoso central
Influence of obesity on myelin of the central nervous system
Cristina Camillio*,
Ana Carolina Inhasz Kiss**, Débora Cristina Damasceno*
*Laboratório
de Pesquisa Experimental de Ginecologia e Obstetrícia, Faculdade de Medicina de
Botucatu, Unesp, Botucatu/SP, **Departamento de
Fisiologia, Instituto de Biociências de Botucatu, Unesp, Botucatu/SP
Recebido 28 de
outubro de 2016; aceito 15 de dezembro de 2016
Endereço
para correspondência:
Profa. Dra. Débora Cristina Damasceno, Lab. Pesquisa Experimental de
Ginecologia e Obstetrícia, Faculdade de Medicina de Botucatu_Unesp,
Distrito de Rubião Júnior s/n 18618-97 Botucatu SP, E-mail: damascenofmb@gmail.com; Cristina Camillio: criscamillio@yahoo.com.br;
Ana Carolina Inhasz Kiss: na.inhasz@gmail.com
Resumo
Obesidade é definida
como o acúmulo de gordura anormal ou excessiva que apresenta riscos à saúde. O
entendimento e o estudo da obesidade são de grande importância uma vez que essa
doença atinge de forma global muitos indivíduos. O controle do balanço entre o
consumo de alimentos e o gasto de energia é controlado por áreas do sistema
nervoso central (SNC). Por isso, a integridade cerebral é fundamental para que
haja um controle eficaz da ingestão de nutrientes. Alterações causadas pela
obesidade que levem a alterações no SNC podem causar danos a esse controle.
Presente nos neurônios do Sistema Nervoso Central, a mielina é uma substância
rica em lipídios e proteínas. A membrana plasmática das células que formam
bainha de mielina é constituída por 70% de lipídios e 30% de proteínas,
enquanto as outras membranas possuem 35% de lipídios e 65% de proteínas. Frente
à necessidade de investigação sobre os efeitos da obesidade na bainha de
mielina nos neurônios do sistema nervoso central, foi realizada uma revisão de
literatura.
Palavras-chave: obesidade, bainha
de mielina, sistema nervoso central.
Abstract
Obesity is defined as the accumulation of abnormal or excessive fat that
presents health risks. The understanding and study of obesity are of great
importance since this disease affects many individuals globally. Balance
control between food intake and energy expenditure is controlled by areas of the
Central Nervous System (CNS). Therefore, brain integrity is critical to
effective control of nutrient intakes. Changes caused by obesity leading to
changes in the CNS can cause damage to this control. Present in the neurons of
the CNS, myelin is a substance rich in lipids and proteins. The plasmatic
membrane of cells that form myelin consists of 70% lipids and 30% proteins,
while the other membranes have 35% lipids and 65% proteins. Faced with the need
for research on the effects of obesity on the myelin sheath in neurons of the
central nervous system, we performed a literature review.
Key-words: obesity,
myelin, central nervous system.
Obesidade é definida
como o acúmulo de gordura anormal ou excessiva que apresenta riscos à saúde. É
classificada e diagnosticada segundo o Índice de Massa Corporal (IMC). Esse
índice é dado por peso em quilogramas dividido por altura em metros ao
quadrado. Os resultados obtidos a partir desse cálculo indicam a classificação
da pessoa. Índices de IMC abaixo de 18,5 são classificados como “baixo peso”.
Indivíduos que tenham IMC com valores entre 18,5 e 24,9 são considerados
“normais”. Todos aqueles com valores maiores que 25 tem
“sobrepeso”. “Pré-obesos” são os pacientes que estão na faixa de 25-29,9.
Aqueles que apresentam índices de 30 a 34,9 são classificados como “Obeso 1”. “Obeso 2” são indivíduos com
índices de 35-39,9. Todos que apresentem IMC maior que 40 são considerados
“Obesos 3”. O valor considerado ideal está na faixa de
20 a 25 kg/m². O índice IMC é usado somente em adultos [1]. Para crianças, é
utilizada a curva de crescimento, instrumento que permite avaliar o crescimento
desde o nascimento até os 19 anos. Na avaliação e no monitoramento do estado
nutricional de crianças brasileiras, são utilizados os parâmetros da OMS
segundo determinado pelo Ministério da Saúde Nacional [2].
Quatro fatores são
apontados como as principais causas da obesidade: a ingestão excessiva de
gordura, baixo gasto calórico, acúmulo fácil de gordura ou a dificuldade em
queimá-las [1]. Na década de 90, com a identificação do gene expressor de
leptina, a influência da genética na obesidade foi comprovada [3]. A leptina é
responsável pelo controle da ingestão alimentar. Ela atua em células neuronais
do hipotálamo no sistema nervoso central promovendo a redução da ingestão
alimentar e o aumento do gasto energético, além de regular a função
neuroendócrina e o metabolismo da glicose e de gorduras. O tamanho da massa de
tecido adiposo presente no indivíduo está relacionada à concentração plasmática
de leptina. No entanto, indivíduos obesos apresentam elevados níveis
plasmáticos de leptina. Essa aparente contradição ainda não foi desvendada pois ainda não se tem total entendimento sobre os
mecanismos que controlam a ação da leptina [4]. Estima-se que crianças com pais
obesos têm cerca de 80% de chance de também se tornar obesos. Esse número cai
para 10% entre indivíduos que não possuem nenhum dos pais obesos [5].
O entendimento e o
estudo da obesidade são de grande importância uma vez que essa doença atinge de
forma global todos os indivíduos. Dados da Organização Mundial de Saúde (OMS)
sugerem que a incidência da obesidade por todo o mundo mais que dobrou desde
1980. Em 2014, mais de 1,9 bilhões de adultos estavam acima do peso. Desses,
mais de 600 milhões são obesos. No Brasil, o excesso de peso foi diagnosticado
em um terço dos adolescentes. Esse número excede em oito vezes a frequência de
déficit de peso [6]. Dados do Ministério da Saúde brasileiro apontam a região
Sul como a mais crítica. Estima-se que 20% das crianças sejam obesas. Nos
Estados Unidos, estima-se que, dos cidadãos entre 20 e 64 anos, 34% dos homens
e 55% das mulheres sejam obesas. Estudos mostram que tanto países desenvolvidos
quanto subdesenvolvidos apresentam alta e crescente prevalência de excesso de
peso. A incidência da obesidade é maior em áreas urbanas e é influenciada pelo
poder aquisitivo da família [1].
A
obesidade é uma
condição que altera todo o funcionamento do metabolismo.
Desse modo, leva a
diversas consequências em vários sistemas do corpo. No
sistema respiratório, o
Indíce de Massa Corporal é um fator importante na
determinação do volume dos
pulmões, na oxigenação e nas mecânicas
respiratórias. É sabido também que não
apenas pacientes com obesidade severa apresentam essas
alterações, indivíduos
com obesidade moderada já sofrem dessas consequências [7].
Foi verificado que a
capacidade residual funcional e o volume expiratório de reserva
dos pulmões
diminuem conforme aumenta o peso corpóreo [8]. Além do
volume pulmonar, a
obesidade causa ainda elevação na resistência da
parede torácica, obstruções
nas vias aéreas decorrentes da deposição de
gordura e perda do tônus da
musculatura faríngea [9].
O fígado é outro
órgão que sofre diretamente com os efeitos da obesidade. Ele é o órgão central
na regulação do metabolismo por meio da ação da insulina. A resistência do
fígado à insulina, induzida pela obesidade, é resultado da resistência
periférica a esse hormônio. Isso ocorre em função da hiperglicemia e subsequentes
níveis de insulina no sangue [10]. A obesidade tem ainda uma relação
diretamente proporcional com a prevalência de esteatose hepática (Doença
Hepática Gordurosa Não Alcoólica), que é evidente em pacientes obesos mórbidos
[11].
Ligada à resistência à
insulina em obesos, o quadro de hipertensão arterial (HA) também é reconhecido
e bem documentado. Há indicadores de que a obesidade é um fator de risco
independente e importante para a hipertensão. HA em associação à obesidade
indica um maior potencial para doenças cardiovasculares que qualquer outro
fator de risco isolado [12]. A prevalência da hipertensão chega a dobrar em
adultos jovens obesos e é pelo menos 50% maior em
adultos entre 40 e 64 anos [13]. Estudos indicam ainda que a obesidade do tipo
visceral é a que tem maior associação com a incidência de HA. Esse tipo de
obesidade é mais frequente em indivíduos do sexo masculino e por isso eles tem maior chances de desenvolver HA. Além da
hipertensão, o quadro de obesidade pode também levar a alterações na
coagulação, fibrinólise e aterosclerose [10]. A obesidade também pode causar
diversas alterações no sistema reprodutor masculino e feminino [14,15].
Existe relação entre
obesidade e o funcionamento do sistema nervoso central. O alimento é uma
recompensa natural e por isso há ligação direta entre os sistemas de recompensa
do SNC e a ingestão de alimentos. Um indivíduo que se alimenta repetidamente em
busca de prazer pode alterar mecanismos de controle de saciedade e de fome
[16]. É sabido que alimentos altamente palatáveis ativam as mesmas regiões
cerebrais de recompensa e prazer que são ativadas durante o consumo de drogas
[17]. Esse panorama está relacionado ao fato de que, sob
certas circunstâncias psicológicas, somos mais propensos a comer certos
tipos de alimento do que em outras [18,19].
Psicologicamente, a
obesidade também traz consequências para o indivíduo Estudos mostram que
crianças e adolescentes obesos sofrem mais com bullying nas escolas e apresentam dificuldades em manter
relacionamentos durante toda a vida. A prevalência de depressão entre aqueles
que sofrem com a doença é maior do que entre os que não a possuem. Adolescentes
obesos têm maiores chances de se tornarem fumantes regulares. Trabalhos menos
conclusivos mostram ainda que há relação entre a prevalência da obesidade e o
abuso de outras substâncias ilícitas [20].
O controle do balanço
entre o consumo de alimentos e o gasto de energia é altamente controlado por
áreas do sistema nervoso central (SNC). O tronco encefálico, o hipotálamo e o
córtex são os principais componentes responsáveis pelo controle e interpretação
dos sinais que chegam do sistema gastrointestinal. No trato gastrointestinal
temos importantes quimioreceptores e mecanoreceptores responsáveis por
verificar e informar o encéfalo a respeito da quantidade de nutriente sendo
processadas nele. O estiramento vagal e sensores da mucosa realizam essa função
no estômago. No intestino, a colecistoquinina é a principal responsável por
essa sinalização. Sinais advindos do fígado, pâncreas e músculos também são
enviados ao cérebro informando sobre a disponibilidade de nutrientes. O tecido
adiposo também informa o SNC sobre a necessidade de ingerir mais nutrientes ou
de diminuir essa ingestão através de diversos sinalizadores. Entre eles,
podemos citar a leptina, a interleucina 6, a
adiponectina, o fator de necrose tumoral (TNF), entre outros [21].
O
sistema nervoso
central se forma durante o desenvolvimento embrionário a partir
de três
vesículas encefálicas primárias e de uma
porção do tubo caudal. Esse sistema é
composto por encéfalo e medula espinal. Ele tem como
função receber e
transmitir impulsos, coordenando a relação entre os
órgãos e tecidos e a
relação corpo – ambiente (gustação,
audição, equilíbrio e visão). O
encéfalo é
dividido entre cérebro, tronco encefálico e cerebelo. Ele
é composto por
neurônios e células da glia (auxiliadoras).
Neurônios recebem e transmitem
impulsos nervosos, sendo assim capazes de receber estímulos do
meio em que
estão inseridos. Esses impulsos se dão por meio de
sinapses que ocorrem nos
prolongamentos citoplasmáticos presentes nessas células.
Por meio do recebimento
e da liberação de neurotransmissores, o neurônio
consegue se comunicar com o
meio. Quando um impulso nervoso atinge a membrana plasmática do
receptor,
ocorre uma pequena alteração do potencial de membrana.
Assim, os canais de
cálcio são abertos e esses íons entram na
célula, provocando um aumento na sua
concentração. Esses eventos caracterizam as sinapses e
permitem a troca de
informação entre as células. Para facilitar e
tornar mais agil a propagação
desses sinais os prolongamentos são mielinizados. Mielina
é uma substância rica
em lipídios e proteínas. Ela atua como isolante, tornando
a transmissão de
impulsos mais rápida. A membrana plasmática das
células que formam bainha de
mielina é constituída por 70% de lipídios e 30% de
proteínas, enquanto as outras
membranas possuem 35% de lipídios e 65% de proteínas [22].
Muitos estudos
demonstram a relação dos efeitos da obesidade no SNC ou das alterações
neurológicas levando à obesidade. Entretanto não há evidências dos efeitos da
obesidade na bainha de mielina nas células do sistema nervoso central, sendo
assim há necessidade da realização de uma revisão de literatura para
esclarecimento dessa relação.
Foi realizada uma
busca no site da base de dados do National
Center of Biotechnology Information (NCBI – PUBMED) e, para isso, foram
utilizadas as palavras-chave: "Myelin sheath" e "obesity".
Não foi estipulado nenhum período de tempo.
Foram obtidos 15
títulos. O mais antigo foi publicado em 1973 e o mais recente é de setembro de
2014. Desses, 3 títulos foram considerados apropriados
ao objetivo da busca. Deles, 2 foram considerados bons
para a pesquisa e o outro foi desconsiderado para a pesquisa, era intitulado Altered sciatic nerve fiber morphology and
endoneural microvessels in mouse models relevant for obesity, peripheral
diabetic polyneuropathy, and the metabolic syndrome publicado em 2012 [23].
Este artigo não relacionava bainha de mielina com células do sistema nervoso
central. Ele tem como objetivo analisar as diferenças bioquímicas e
morfológicas entre os nervos ciáticos de ratos normais e ratos obesos (2
grupos: por deficiência de leptina e por deficiência nos receptores de
leptina). Apesar desse artigo nos apresentar resultados interessantes para a
diferença entre a espessura da bainha de mielina das fibras do nervo ciático
desses 3 tipos de ratos, o autor não investiga quais as alterações nas células
do Sistema Nervoso Central.
Os artigos considerados
adequados eram intitulados Diet-induced
obesity and low testosterone increase neuroinflammation and impair neural
function [24] e Brain myelin of
genetically obese mice [25].
O primeiro artigo
[24] descreve as interações entre a obesidade e os baixos níveis de
testosterona nos índices metabólicos e na saúde neural tanto no sistema nervoso
central quanto no periférico. Jayaraman e colaboradores iniciam seu trabalho
mostrando um panorama das relações existentes entre obesidade, níveis de
testosterona e sistema nervoso central. A testosterona e a obesidade são fatores
interativos que regulam uma série de mecanismos no corpo. Por isso, entender
que os níveis baixos de testosterona podem ser correlacionados ao aumento de
neuropatias é fundamental. Ainda na introdução, os autores nos trazem
informações de que a prevalência de obesidade está associada a resultados
negativos na saúde neural. Foram realizados estudos in vivo e das culturas gliais primárias de ratos do tipo C57BL6 que
tinham acesso irrestrito à alimentação. Foram utilizados diversos grupos
experimentais. Os animais castrados que receberam testosterona, que foi
implantada como cápsula, apresentaram níveis aumentados de testosterona na vida
adulta. Os tratamentos dietéticos foram iniciados uma semana após a implantação
das cápsulas e depois da realização de exames iniciais de níveis de glicose no
sangue e de peso corpóreo. Ao fim dos quatro meses, os ratos foram eutanasiados
e tiveram seus cérebros removidos e hemiseccionados. Dentre os resultados, foi
verificado que o baixo nível de testosterona e dietas altamente calóricas aumentaram citocinas pró-inflamatórias no cortex e em
culturas gliais primárias. Foi investigado também que a sobrevivência dos
neurônios, que cresceram em meio as células da glia
advindas dos meios com dietas de alta taxa calórica, diminuiu. Além disso,
exames mostram que dietas altamente calóricas alteram o crescimento de
projeções celulares em número e comprimento. Neurônios que cresceram na glia
derivada das dietas altamente calóricas obtiveram menor número de projeções. Os
autores concluem que a combinação de testosterona baixa e obesidade pioram
vários índices metabólicos e inflamatórios, que podem ser facilmente
restaurados com tratamentos à base de testosterona. O estudo falha ao não
apresentar dados que nos possibilitassem concluir sobre os efeitos da obesidade
isolada no sistema nervoso central [24].
O artigo de Sena et al. [25] busca comparar a quantidade de
mielina no cérebro de ratos geneticamente obesos em relação aos ratos que não
possuem genes para obesidade da mesma espécie. Ratos obesos possuem corpos
celulares de neurônios menores em diversas áreas do cérebro e apresentam
alterações desde seu 18o dia de vida. Quando comparados com os ratos normais,
eles também possuem mais tecido adiposo e defeitos que
prejudicam mecanismos que mediam respostas de membranas a hormônios e
neurotransmissores. Como o desenvolvimento cerebral, o metabolismo e o controle
hormonal são perturbados no início da vida, a produção de mielina pode ser
afetada em ratos obesos. Buscando investigar isso, os autores estudaram a
mielina. Para tanto, tecido cerebral fresco foi pesado e homogeneizado e a
mielina foi purificada e o conteúdo proteíco do cérebro e das suspensões de
mielina foi determinado. Foi verificado que ratos geneticamente obesos possuiam
massa cerebral significativamente menor que aqueles considerados normais. Já a
concentração proteíca aumentou em ratos obesos. Para a mielina, quando os
resultados foram expressos em valores absolutos houve uma diferença
significante entre os conteúdos dos ratos obesos e normais para peso seco
(-35%), proteína (-40%) e lipídio (-31%). Os autores afirmaram que o peso
reduzido do cérebro dos ratos obesos é consequência da diminuição dos lipídeos.
Os valores encontrados nesse estudo para mielina foram similares a outros
estudos. Foram sugeridos dois mecanismos como responsáveis pela redução do
conteúdo de mielina nos ratos obesos: hipomielinização ou desmielinização. De
forma geral, os autores concluíram a obesidade alterou a morfofisiologia das
células que formam a bainha de mielina de modo a diminuir a presença do lipídeo
[25].
Desta forma, levando
em considerando a busca por artigos para esta revisão, houve grande dificuldade
em encontrar artigos que mostrasse uma relação de consequência da obesidade sobre o Sistema
Nervoso Central, pois muitos artigos descreviam sobre alterações do Sistema
Nervoso Central que levam à obesidade. Somente um artigo investigou as
consequências da obesidade para a mielina na base de dados estudada. Portanto,
fica clara a necessidade de se realizar mais pesquisas para investigar se há
relação entre o nível de mielinização das células do sistema nervoso central e
o quadro de obesidade, qual a relação existente e os mecanismos
fisiopatológicos envolvidos.